기존 약물이 파킨슨 병을 막을 수 있습니까?
연구원들은 파킨슨 병에서 독성 단백질 클러스터가 뇌에서 발생하는 메커니즘을 발견했습니다. 다른 질병에 대해 승인 된 약물로 치료할 수 있습니다.
저널에 실린 논문에서 뉴런, 과학자들은 글루코 실 세라마이드라고 불리는 지방 물질 또는 지질이 증가하면 도파민을 생성하는 뇌 세포 내부에 알파-시누 클레인 단백질의 독성 클러스터가 축적된다는 사실을 어떻게 발견했는지 설명합니다.
연구팀은 또한 이미 승인 된 글루코 실 세라마이드 신타 제 억제제 (지질 생성을 감소시키는 약물)를 사용한 치료가 파킨슨 병의 특징 인 독성 단백질 군집을 감소 시켰다고 밝혔다.
일리노이 주 시카고에있는 노스 웨스턴 대학교 파인 버그 의과 대학 신경학과 조교수 인 조셉 마 줄리는“일부 기업은 지질 합성을 줄이기 위해 신타 제 억제제를 사용해 왔으며 우리는 유사한 화합물을 우리 연구에서 환자 유래 뉴런.”
“우리는 파킨슨 병 환자로부터 유도 된 뉴런 내에서 독성 알파-시누 클레인 응집을 직접 감소 시켰음을 보여줄 수있었습니다.”라고 그는 덧붙입니다.
파킨슨 병은 도파민 세포 사멸로 인해 발생합니다.
파킨슨 병은 흑 질로 알려진 뇌 영역의 세포가 죽어서 발생하는 진행성 질환입니다. 세포는 운동 조절에 중요한 도파민이라는 화학 메신저를 생성합니다.
파킨슨 병의 주요 증상은 떨림, 움직임의 둔화, 뻣뻣함, 균형 및 조정 감소입니다. 다른 증상으로는 정서적 변화, 수면 장애, 우울증, 말하기 어려움, 삼키기 및 씹기 문제, 변비 등이 있습니다.
파킨슨 병은 대부분 60 세 이후에 발병하지만 50 세 미만에서는 소수의 경우가 진단됩니다. 증상이 악화됨에 따라 일상 업무에 대처하고 독립적 인 생활을 영위하기가 어려워집니다.
매년 약 60,000 건의 사례가 진단되는 미국의 약 100 만 명을 포함하여 전 세계적으로 1 천만 명 이상의 사람들이 파킨슨 병 환자로 살고 있습니다.
아직까지 파킨슨 병에 대한 치료법은 없지만 많은 환자에게 증상 완화를 제공하는 약물 및 기타 치료법이 있습니다.
GBA1 돌연변이 및 파킨슨 병
연구 논문에서 Mazzulli 교수와 팀은 파킨슨 병의 독성 알파-시누 클레인 클러스터 발생에 대한 강력한 위험 요소가 글루코 세레브로시다 제 (GBA1) 유전자의 돌연변이라고 설명합니다.
이 유전자는 글루코 실 세라마이드 및 기타 지질을 분해하고 제거하는 세포 내부의 구획 인 리소좀의 올바른 기능에 중요한 단백질을 생성합니다.
GBA1의 돌연변이가 한 개있는 사람은 글루코 실 세라마이드 수치가 정상보다 높으며 파킨슨 병 발병 위험이 더 큽니다.
두 개의 돌연변이 유전자 사본 (각 부모로부터 하나씩)은 고셔병으로 이어질 수 있으며, 이는 리소좀이 실패하고 지방 화합물이 체내에 축적되는 드문 질환입니다.
그러나 GBA1 돌연변이가 아마도 글루코 실 세라마이드 제거의 파괴를 통해 독성 알파-시누 클레인 클러스터의 발달과 연결되어 있다는 것이 알려져 있지만, 새로운 연구가 있기 전까지는 분명하지 않은 것이 그 뒤에있는 메커니즘입니다.
돌연변이 된 GBA1은 필요하지 않을 수 있습니다.
조사를 위해 과학자들은 환자 유래 줄기 세포에서 성장한 도파민 생성 뉴런에서 글루코 실 세라마이드 수치를 높이는 약물의 효과를 테스트했습니다. 세포에는 GBA1 유전자의 돌연변이 형태가 없었습니다.
그들은 돌연변이 된 유전자가 없어도 뉴런에 독성 알파-시누 클레인 클러스터가 상당히 축적되어 있음을 발견했습니다.
Mazzulli 교수는 이것이 정상적인 알파-시누 클레인의 독성 형태로의 전환이 반드시 "돌연변이 된 GBA1 단백질의 존재에 의존하지 않고, 더 중요한 것은 글루코 실 세라마이드의 감소 된 활성 및 축적"에 의존한다는 것을 시사한다고 제안합니다.
복잡한 알파-시누 클레인 및 독성 클러스터
알파-시누 클레인의 정상 형태에서 독성 형태로의 전환에 대한 면밀한 조사에서 연구팀은 이전에 생각했던 것처럼 단순한 형태의 알파-시누 클레인이 독성 클러스터로 전환 된 것이 아니라는 것을 발견했습니다.
대신, 글루코 실 세라마이드는 복잡한 형태의 알파-시누 클레인을 독성 클러스터로 직접 전환했습니다. Mazzulli 교수는“큰 알파-시누 클레인 복합체의 직접 전환에 의해 독성 응집이 발생한다는 사실에 놀랐습니다.
"우리는 독성 응집체를 형성하기 전에 먼저 복합물을 분해해야한다고 생각했습니다.하지만 데이터가 나타내는 것은 아닙니다."
그는 고셔병 치료를 위해 고안된 약물이이 메커니즘을 표적으로 삼는 한 가지 방법이 될 수 있다고 말합니다.
이러한 결과는 또한 약물이 임상 시험에서 얼마나 잘 수행되는지 측정하는 방법을 제공합니다. 파킨슨 병 치료의 목표는 알파-시누 클레인 군집을 줄이는 것이지만 살아있는 환자의 독성 단백질 수치를 측정하는 것은 간단하지 않습니다.
"혈액이나 뇌척수액과 같이 쉽게 접근 할 수있는 체액에서 지질을 직접 측정 할 수 있기 때문에 환자의 글루코 실 세라마이드를 변경하는 치료제의 효과를 측정하는 것이 훨씬 쉽습니다."
Joseph Mazzulli 교수
