류마티스 관절염 : 과학자들은 조직 손상을 막습니다
류마티스 관절염 환자는 면역 체계에 결함이 있습니다. 그것을 복구하면 질병이 관절을 감싸고 보호하는 활액 조직에 가하는 염증과 조직 손상을 막을 수 있습니다.
이것은 캘리포니아에있는 스탠포드 의과 대학의 과학자들이 실험 화합물이 류마티스 관절염 (RA)의 마우스 모델에서 결함있는 메커니즘을 복구 할 수있는 방법을 입증 한 후에 나온 결론이었습니다.
현재 저널에 실리는 연구 자연 면역학 연구자들이 면역계의 도우미 T 세포의 결함을 확인한 방법과 그것이 어떻게 행동을 변화시키는 지보고합니다.
이 연구의 수석 저자는 면역학 및 류머티즘 학 책임자 인 Cornelia M. Weyand 교수입니다.
그녀와 그녀의 동료들은 결함이있는 조력자 T 세포가 활액 조직에 들어가면 공격적인 면역 세포를 소환하고 정상적인 활액 세포의 염증과 파괴를 유발한다고 설명합니다.
그들은 RA를 가진 인간의 헬퍼 T 세포를 주사 한 후 염증이 생긴 인간 활막 조직의 이식편을 가진 마우스를 대상으로 테스트를 실행했습니다.
실험 화합물은 인간 도우미 T 세포의 잘못된 메커니즘을 차단하고 생쥐의 염증 효과를 감소 시켰습니다.
연구팀은 조만간 화합물 또는 그 유도체 중 하나에 대한 인간 임상 시험을 시작하기를 희망합니다.
류마티스 관절염과 면역 체계
RA는 관절에 붓기, 뻣뻣함 및 통증을 유발하는 질병입니다. 다른 증상으로는 메스꺼움, 피로감 및 간헐적 인 열이 있습니다.
이 질병은 100 명 중 약 1 명에게 영향을 미칩니다. 모든 연령대에서 발생할 수 있지만 노인에서 더 흔합니다. 또한 여성이 남성보다 발병 가능성이 높습니다.
전문가들은 RA의 원인을 정확히 알지 못합니다. 그러나 그들은 이것이자가 면역 질환이라고 결론을 내 렸는데, 면역 체계는 질병 박테리아와 바이러스를 공격하는 것과 같은 방식으로 건강한 조직을 공격합니다.
RA에서 면역 체계는 뼈가 서로 마찰을 일으키지 않도록하는 관절의 부드러운 내벽 인 활막을 반복적으로 공격합니다.
활막의 파괴는 골관절염에서도 발생합니다. 그러나이 경우 노화에 수반되는 마모로 인해 손상이 발생합니다.
RA에서 발생하는 염증은 신체의 다른 부분도 손상시킬 수 있습니다. 예를 들어, 심장 질환의 위험을 두 배로 늘릴 수 있습니다.
Weyand 교수는 기존 약물이 RA의 증상을 완화시킬 수 있지만 잘못된 면역 세포를 교정하지는 못한다고 말합니다.
그녀와 그녀의 동료들은 결함이있는 조력자 T 세포가 내부 세포 자원을 에너지 생성에서 "염증성 자손 군"생산으로 전환한다는 사실을 알게되었습니다.
Weyand 교수는 "이 세포군은 림프절을 빠져 나와 활액 조직으로 이동하고 그곳에 거주하며 류마티스 관절염의 특징 인 염증성 손상을 유발합니다."라고 설명합니다.
결함이있는 세포는 포도당 사용을 전환합니다.
최근 연구는 팀이 건강한 사람과 RA 환자의 도우미 T 세포에서 특정 차이를 관찰 한 이전 연구를 기반으로합니다.
예를 들어, 그들은 RA에서 헬퍼 T 세포가 모든 세포 프로세스가 에너지 단위로 사용하는 분자 인 낮은 수준의 ATP를 가지고 있음을 발견했습니다.
그러나 ATP 수준이 낮음에도 불구하고 비정상적인 세포는 더 많은 ATP를 생성하는 대신 새로운 세포 물질을 만드는 데 도움을주기 위해 포도당을 보냅니다. 새로운 세포 물질을 만들면 더 많은 손상이 발생합니다.
건강한 사람에서 헬퍼 T 세포는 이와 같이 행동하지 않습니다. 낮은 수준의 ATP를 감지하면 포도당을 더 많은 ATP로 전환하기 때문입니다.
T 세포가 낮은 ATP를 감지하는 데 도움이되는 메커니즘은 ATP와 ATP가 분해되는 두 가지 주요 제품의 비율을 모니터링하는 AMPK라는 분자에 의존합니다.
이러한 분해 산물에 대한 ATP의 비율이 특정 수준 이하로 떨어지면 AMPK는 포도당을 세포 재료 제조에서 ATP 연료 제조로 전환하는 스위치를 트리거합니다.
Weyand 교수는“집이 추울 때 벽난로에 통나무를 던져야하며 뒤뜰에 새 집을 지을 때 사용하지 않아야합니다.”라고 설명합니다.
ATP 모니터링 실패 이유
최근 연구에서 Weyand 교수와 그녀의 팀은 RA가있는 사람들의 헬퍼 T 세포에서 AMPK가 ATP를 올바르게 모니터링하지 못하는 이유를 밝혀 냈습니다.
그들은 AMPK를 활성화하는 메커니즘을 확인했습니다. 리소좀 표면에서 발생해야하는 메커니즘은 AMPK에 부착 된 작은 화학 물질 그룹을 포함합니다.
리소좀은 여러 다른 역할을하는 세포 내부의 작은 주머니입니다. 한 가지 역할에서 그들은 세포 파편의 재활용 자처럼 행동합니다. 또한 다양한 수용체, 효소, 채널 및 외막에서 스포츠를하는 다양한 기타 단백질로 인해 여러 가지 다른 작업을 수행 할 수 있습니다.
리소좀의 역할 중 하나는 AMPK가 표면의 큰 단백질 복합체에 자신을 삽입 할 수 있도록하는 것입니다. 그런 다음 AMPK는 포도당을 다시 ATP 임계 값 아래로 떨어진 헬퍼 T 세포에서 ATP로 전환 할 수 있습니다.
새로운 연구를 위해 Weyand 교수와 그녀의 팀은 RA 환자 155 명의 도우미 T 세포와 동일한 수의 건강한 사람들을 비교했습니다. 그들은 또한 다른 유형의자가 면역 질환을 가진 개인의 세포와 비교했습니다.
그들은 RA를 가진 사람, 건강한 사람, 그리고 다른자가 면역 질환을 가진 사람의 헬퍼 T 세포가 모두 같은 양의 AMPK를 가지고 있음을 발견했습니다.
그러나 류마티스 관절염 도우미 T 세포의 AMPK 분자는 비활성 상태를 유지하고 리소좀 표면에 나타나지 않았다는 점이 다릅니다.
또한 RA가있는 샘플의 AMPK 분자에는 건강한 및 기타자가 면역 샘플에 존재하는 뚜렷한 특징이 없습니다. 그들은 백엔드에 미리스트 산 분자가 부족했습니다.
메커니즘 수리
연구진은 류마티스 관절염을 돕는 T 세포가 NMT1 효소를 훨씬 더 적게 함유하고 있음을 발견했습니다. 이 효소는 단백질의 뒷부분에 미리스트 산을 부착하는 데 도움이됩니다.
추가 조사에서 팀은 미리스트 산 "꼬리"가 리소좀 표면에 AMPK를 고정하는 데 도움이된다는 것을 발견했습니다.
연구자들이 류마티스 헬퍼 T 세포에서 NMT1 수치를 증가 시켰을 때, 그들은 세포가 더 적은 염증 분자를 분비한다는 것을 발견했습니다.
마지막으로 연구팀은 실험 화합물 A769662가 실제로 리소좀 표면에 고정되지 않은 경우에도 AMPK를 활성화 할 수 있음을 발견했습니다.
화합물은 마우스 모델에서 류마티스 관절염 도우미 T 세포의 염증성 출력을 "역전"시켰다. 또한 헬퍼 T 세포가 "마우스의 인간 활액 조직에 침투하여 손상시키는"경향을 줄였습니다.
“우리는 이러한 면역 세포가 어떻게 나쁜 행동을 유발하는지 알고 있습니다. 그리고 이제 우리는이 동작을 되돌릴 수 있고 이러한 셀이 정상적으로 동작하도록 만들 수 있음을 보여주었습니다. "
Cornelia M. Weyand 교수
