실험적 약물은 '강력한'암을 치료할 수 있습니다
많은 암은 표적화하기 매우 어려운 잘못된 세포 신호 전달 경로를 공유하기 때문에 치료가 어렵습니다. 인간 실험이 임박한 새로운 실험 약이 절실히 필요한 돌파구가 될 수 있을까요?
세포 신호 전달 경로는 RAS / MAPK라고하며 성장, 분열 및 사멸을 포함한 많은 세포 기능에 영향을 미칩니다. 다양한 조직에서 발생하는 모든 암 사례의 약 절반이이 경로에 결함이 있습니다.
이제 샌프란시스코 캘리포니아 대학 (UCSF)과 캘리포니아 레드 우드 시티에있는 혁명 의학 연구진은 MAPK / ERK 경로라고도하는 RAS / MAPK 경로를 표적으로하는 새로운 접근 방식을 확인했습니다.
현재 저널에 실린 연구 논문에서 자연 세포 생물학, 그들은 실험 약물이 어떻게 세포에 도달하는 성장 신호로부터 경로를 효과적으로 "분리"했는지 설명합니다.
그들이 RMC-4550이라고 부르는이 화합물은 췌장암, 폐암, 피부암 및 결장암의 실험실 세포주와 쥐에서 자란 인간 폐 종양에서 암 진행을 현저히 늦 춥니 다.
선임 연구 저자 인 UCSF Health의 임상 종양학자인 Trever G. Bivona 박사는“RAS / MAPK는 가장 중요한 암 신호 전달 경로 중 하나이지만 지금까지이 경로에 대한 표적 약물을 개발하려는 대부분의 시도는 실패."
사실, 경로를 표적으로 삼는 약물에 대한 검색은 매우 어려운 것으로 입증되어 일부 과학자들은이를 암 치료의“성배”에 대한 탐구에 비유했습니다.
암 및 세포 신호
암은 세포가 비정상적으로 성장하여 종양으로 알려진 덩어리를 형성 할 때 발생합니다. 종양은 시작된 위치에 머물 수 있습니다. 즉, "현장"상태로 유지되거나 침습적이되어 인접한 장기 및 조직으로 성장할 수 있습니다.
세포는 또한 원발성 종양에서 분리되어 혈액과 림프관을 통해 이동하며 신체의 다른 부분에 이차 종양을 형성 할 수 있습니다. 이 과정을 전이라고합니다. 전이성 종양의 세포는 원발성 종양의 특징을 가지고 있습니다.
종양이 성장함에 따라 건강한 조직과 장기를 파괴하고 결국 생명 유지 능력을 위협합니다.
유전자의 변화와 행동에 영향을 미치는 요인이 암의 복잡한 과정을 주도합니다. 일부 변경은 세포의 성장, 분열, 이동성 및 운명에 영향을 미치는 "신호 전달 경로에 매핑"됩니다.
RAS / MAPK는 이러한 경로이며 세포 외부에서 도착하는 "상류"신호로 시작됩니다. 관련 세포 표면 단백질 또는 수용체가 신호를 감지하면 RAS라고하는 내부 세포 단백질을 트리거합니다.
그런 다음 RAS는 RAF, MEK 및 MAPK를 포함한 다른 단백질을 유발하는 일련의 분자 반응을 활성화합니다.
이 경로는 유전자를 켜고 끄는 방식으로 성장을 촉진하는 여러 "다운 스트림"유전 과정을 제어하는 일련의 분자 이벤트입니다.
이것이 진행되는 동안 종양 억제 자라고 불리는 또 다른 단백질 그룹은 성장이 통제에서 벗어나지 않도록 경로를 억제하고 있습니다. NF1은 그러한 단백질입니다.
RAS / MAPK 경로 타겟팅
RAS / MAPK 경로를 포함하는 암은 관련된 하나 이상의 단백질의 변이체가 분자 이벤트의 연속을 불안정하게하고 세포가 통제 할 수 없게 성장할 때 발생합니다.
이러한 변종 또는 "발암 성 변화"는 저자가 "광범위한 암의 성장을 주도"한다고 지적합니다.
RAS / MAPK 경로 자체 또는 그 하류 결과에서 특정 결함을 표적으로 삼는 약물을 개발하는 데 많은 성공을 거두지 못했습니다.
이에 대한 몇 가지 이유는 결함이 약물로 표적화하기 어렵고 암이 작동하는 약물에 빠르게 내성을 갖게되고 곧 경로를 통해 대체 경로를 찾는다는 사실을 포함합니다.
한동안 RAS / MAPK의 암에 취약한 결함은 너무 많은 성장을 촉진하는 하나 이상의 단백질과 관련이 있다고 생각되었습니다.
그러나 Bivona 박사는 최근 연구자들이 암에 걸리기 쉬운 돌연변이로 인해 캐스케이드의 일부 단백질이 성장 신호에 과민하게 될 수 있다는 것을 발견했다고 설명합니다. 그는 그것을 전체 경로에서“볼륨을 높이는”것에 비유합니다.
그래서 그와 그의 동료들은 그 근원에서 경로를 차단하는 것이 암 성장을 막는 더 나은 전략이 될 수 있는지 궁금해했습니다. 이것이 그들의 연구가 본질적으로 증명 한 것입니다.
SHP2를 타겟팅하면 경로가 '결합 해제'됩니다.
연구에 일부 자금을 지원하고 실험 약물을 개발 한 Revolution Medicines와 협력하여 UCSF 팀은 SHP2라는 효소를 표적으로 삼아 여러 암의 성장을 멈출 수 있음을 보여주었습니다.
SHP2는 RAS / MAK 경로의 시작에서 핵심적인 역할을하는 "스캐 폴딩 분자"입니다. 수용체 단백질이 RAS를 유발할 수 있습니다.
SHP2를 차단하면 외부 성장 신호로부터 경로가 효과적으로 분리됩니다.
연구진은 외부 성장 신호에 민감한 것으로 생각되는 다양한 돌연변이 단백질로 수십 개의 암 세포주에 대한 RMC-4550의 효과를 테스트했습니다. 여기에는 클래스 3 BRAF 돌연변이, 특정 KRAS 돌연변이 및 종양 억제 자 NF1을 고갈시키는 돌연변이가 포함됩니다.
그들은 이러한 돌연변이를 지닌 폐, 결장, 췌장 및 흑색 종 피부암 세포가 화합물에 반응한다는 것을 발견했습니다. 이 세포에서 암 성장을 늦추고 어떤 경우에는 세포를 죽이기도했습니다.
약물이 쥐의 종양을 중단하거나 축소했습니다.
마지막으로, 그들은 쥐에서 자란 인간 폐암 종양에서 실험 약물을 테스트했습니다. 그들은 비소 세포 성 폐암의 5 가지 다른 마우스 모델을 사용했습니다.
각 폐암에는 팀이 초기 세포주 실험에서 확인한 돌연변이 중 하나가 있습니다.
결과는이 화합물이 종양 성장을 중단 시키거나 종양을 축소시키는 원인이되었으며, 동물은 "최소한의 부작용"을 경험하는 것으로 나타났습니다.
올해 말 RMC-4630이라는 SHP2 억제제의 효능과 안전성을 테스트하기 위해 인간 실험을 수행 할 계획입니다.
"이제 처음으로 RAS / MAPK 기반 암의 하위 집합에 대해 작동 할 수있는 일반적인 전략이 있다고 생각합니다."
Trever G. Bivona 박사
